本文是一篇計(jì)算機(jī)碩士論文，在本文中，我們深入探討了基于生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)（GAN）的病理圖像虛擬染色技術(shù)，特別是GAN在虛擬染色領(lǐng)域的應(yīng)用。盡管現(xiàn)有虛擬染色方法已取得一定進(jìn)展，但仍存在一些局限性。

1.緒論

1.1 研究背景和意義

作為全球高發(fā)的惡性腫瘤，肺癌嚴(yán)重危害人類(lèi)的生命健康。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，肺癌每年導(dǎo)致逾180萬(wàn)人死亡，約占全球因癌癥死亡人數(shù)的18%。在中國(guó)，肺癌的發(fā)病率與死亡率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，已躍升為我國(guó)癌癥死亡的首要因素。根據(jù)中國(guó)癌癥中心的統(tǒng)計(jì)，肺癌的年發(fā)病率達(dá)到45.8/10萬(wàn)人，且發(fā)病趨勢(shì)逐年增加。盡管隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，肺癌的治療方法取得了顯著進(jìn)展，包括靶向治療（Targeted Therapy，TT）和免疫療法（Immunotherapy，IT）的應(yīng)用，但總體存活率仍然較低。早期癥狀不明顯，許多患者在疾病進(jìn)展到晚期時(shí)才被診斷，從而錯(cuò)失了最佳的治療時(shí)機(jī)。根據(jù)最新的臨床數(shù)據(jù)，肺癌的五年生存率為17.8%，而在早期診斷并接受及時(shí)治療的情況下，生存率大大提高。除了早期診斷困難，肺癌的復(fù)發(fā)率（Recurrence Rate，RR）也相當(dāng)高。研究表明，約30%的肺癌患者在治療后5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。一旦復(fù)發(fā)，治療的難度和預(yù)后通常會(huì)大大惡化。因此，肺癌的早期診斷和精準(zhǔn)預(yù)測(cè)，尤其是在患者個(gè)體化治療和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用，不僅對(duì)于揭示全球肺癌的發(fā)病趨勢(shì)和特點(diǎn)具有重要意義，還為制定更加有效的公共衛(wèi)生政策和治療策略提供了有力的依據(jù)。

免疫熒光染色（Immunofluorescence Staining，IFS）技術(shù)[1]是一種廣泛應(yīng)用于病理學(xué)研究和臨床診斷中的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，特別是在腫瘤細(xì)胞標(biāo)記與表型分析中發(fā)揮著重要作用。通過(guò)特定的抗體與熒光染料結(jié)合，免疫熒光染色能夠高效地檢測(cè)組織或細(xì)胞樣本中的特定分子標(biāo)記物，對(duì)于肺癌的早期診斷、分期及預(yù)后評(píng)估有著不可替代的作用。近年來(lái)，隨著分子靶向治療（Molecular Targeted Therapy，MTT）[2]和個(gè)性化醫(yī)療（Personalized Medicine，PM）[3]的興起，多重免疫熒光染色（Multiplex Immunofluorescence Staining，MIFS）[4]成為肺癌研究和臨床診療中的重要手段之一。多重免疫熒光染色可以同時(shí)檢測(cè)多個(gè)標(biāo)記物，深入了解腫瘤微環(huán)境（Tumor Microenvironment，TME）[5]以及腫瘤細(xì)胞的相互作用，幫助揭示腫瘤的分子機(jī)制，并且提供更加精確的治療方案。

1.2 國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀

1.2.1 基于深度學(xué)習(xí)的生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)技術(shù)研究現(xiàn)狀

在基于深度學(xué)習(xí)的生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)（GAN）圖像生成算法中，研究者們致力于建立兩個(gè)不同域之間的映射關(guān)系，尤其是在圖像風(fēng)格遷移等任務(wù)中。該類(lèi)算法可以分為兩種主要類(lèi)別：無(wú)監(jiān)督圖像生成和有監(jiān)督圖像生成。

無(wú)監(jiān)督圖像生成方法的優(yōu)勢(shì)在于不需要對(duì)齊的數(shù)據(jù)集，因此可以應(yīng)用于多種情境，特別是當(dāng)獲取標(biāo)注或配對(duì)數(shù)據(jù)非常困難時(shí)。無(wú)監(jiān)督圖像生成算法的目標(biāo)是從兩個(gè)圖像域中分別隨機(jī)提取樣本，并利用這種非配對(duì)的訓(xùn)練方式進(jìn)行圖像轉(zhuǎn)換。這些方法可以有效地進(jìn)行風(fēng)格遷移任務(wù)，即使在缺乏配對(duì)數(shù)據(jù)集的情況下，依然能夠獲得較好的遷移效果。許多相關(guān)的研究工作[9-16]集中在如何處理非配對(duì)圖像，并提出了多種創(chuàng)新算法，進(jìn)一步提升了圖像生成的效果。盡管無(wú)監(jiān)督方法在多個(gè)場(chǎng)景下表現(xiàn)出色，但它們也存在一定的局限性。主要的問(wèn)題是，當(dāng)數(shù)據(jù)集存在明確的配對(duì)數(shù)據(jù)時(shí)，無(wú)監(jiān)督算法可能無(wú)法準(zhǔn)確地建立兩個(gè)圖像域之間的映射關(guān)系。因此，針對(duì)配對(duì)數(shù)據(jù)的有監(jiān)督圖像生成方法在某些應(yīng)用場(chǎng)景下仍然具有不可替代的優(yōu)勢(shì)。

有監(jiān)督圖像生成方法通常依賴于配對(duì)數(shù)據(jù)集，以建立更加精確的映射關(guān)系。以Pix2pix [17]為例，它是一種開(kāi)創(chuàng)性的監(jiān)督圖像生成算法，具有較強(qiáng)的普適性，可以適用于多種圖像生成任務(wù)。Pix2pix基于條件GAN結(jié)構(gòu)，將輸入圖像映射到目標(biāo)域圖像，廣泛應(yīng)用于圖像到圖像的轉(zhuǎn)換任務(wù)，如圖像修復(fù)、圖像上色等。進(jìn)一步優(yōu)化的Pix2pixHD [18]則在Pix2pix的基礎(chǔ)上，通過(guò)改進(jìn)生成器結(jié)構(gòu)，提升了高分辨率圖像生成的質(zhì)量，尤其在細(xì)節(jié)呈現(xiàn)上有了顯著的改善。而Lab2pix[19]則在Pix2pixHD的框架下引入了雙向引導(dǎo)規(guī)范化和標(biāo)簽引導(dǎo)的空間共同注意機(jī)制，并提出了一些新的約束損失函數(shù)，進(jìn)一步提高了生成圖像的質(zhì)量。這些技術(shù)創(chuàng)新使得Lab2pix在處理復(fù)雜的圖像生成任務(wù)時(shí)，能夠更好地保留圖像的語(yǔ)義信息和結(jié)構(gòu)特征。

2. 相關(guān)理論基礎(chǔ)

2.1 深度學(xué)習(xí)基本思想

深度學(xué)習(xí)（Deep Learning）是人工智能領(lǐng)域中最為重要的技術(shù)之一，其主要目標(biāo)是通過(guò)模仿人類(lèi)大腦處理信息的方式，來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)復(fù)雜數(shù)據(jù)的學(xué)習(xí)與理解。深度學(xué)習(xí)的核心思想和發(fā)展歷程與人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Artificial Neural Network，ANN）密切相關(guān)[38]，它通過(guò)多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型自動(dòng)學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)的特征，從而在各種應(yīng)用領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)高效的預(yù)測(cè)和分析。

深度學(xué)習(xí)的核心思想是通過(guò)構(gòu)建多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，學(xué)習(xí)輸入數(shù)據(jù)的高層次抽象表示。這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的每一層都對(duì)輸入數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，逐步提取出從簡(jiǎn)單到復(fù)雜的特征，從而實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的高效表示和理解。每一層的輸出不僅是對(duì)上一層輸出的處理，也是數(shù)據(jù)在更高抽象層次上的表達(dá)。通過(guò)這種層級(jí)特征的表示方式，深度學(xué)習(xí)模型能夠更加有效地理解數(shù)據(jù)中的復(fù)雜結(jié)構(gòu)和內(nèi)在關(guān)系。深度學(xué)習(xí)的另一個(gè)關(guān)鍵特點(diǎn)是端到端學(xué)習(xí)。與傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)依賴人工設(shè)計(jì)特征不同，深度學(xué)習(xí)能夠直接從原始數(shù)據(jù)中自動(dòng)學(xué)習(xí)關(guān)鍵特征，簡(jiǎn)化了整個(gè)建模流程，因此被廣泛應(yīng)用為一種高效的算法框架。其性能很大程度上依賴于大數(shù)據(jù)支撐。通過(guò)大量樣本的訓(xùn)練，模型能夠更好地理解數(shù)據(jù)內(nèi)部規(guī)律，提升泛化與抗干擾能力。深度學(xué)習(xí)模型的訓(xùn)練通常采用反向傳播（Backpropagation）算法進(jìn)行優(yōu)化[39]。在訓(xùn)練過(guò)程中，模型會(huì)根據(jù)預(yù)測(cè)結(jié)果和實(shí)際目標(biāo)之間的差異計(jì)算損失函數(shù)，并通過(guò)反向傳播將損失函數(shù)的梯度傳遞回網(wǎng)絡(luò)中的各個(gè)層。通過(guò)反向傳播，網(wǎng)絡(luò)中的參數(shù)（權(quán)重和偏置）會(huì)得到相應(yīng)的更新，從而逐步降低損失，達(dá)到模型優(yōu)化的目的。為了優(yōu)化訓(xùn)練過(guò)程，常常使用梯度下降（Gradient Descent）算法[40]，幫助模型加速收斂。

2.2 虛擬染色基本原理

虛擬染色技術(shù)是一種基于圖像處理與計(jì)算機(jī)算法的創(chuàng)新技術(shù)，通過(guò)模擬傳統(tǒng)染色方法的過(guò)程生成染色圖像，廣泛應(yīng)用于數(shù)字病理學(xué)、癌癥檢測(cè)及組織學(xué)圖像分析等領(lǐng)域。與傳統(tǒng)染色方法不同，虛擬染色不依賴于化學(xué)染料和實(shí)驗(yàn)室操作，而是通過(guò)深度學(xué)習(xí)和圖像處理技術(shù)，直接從未染色的組織圖像中生成染色效果。這一技術(shù)具有顯著的優(yōu)勢(shì)，包括成本低、操作簡(jiǎn)便且可重復(fù)性高。

虛擬染色的核心原理在于將輸入的原始組織圖像轉(zhuǎn)換為具有染色特征的圖像，這一過(guò)程通常包含多個(gè)步驟。首先，圖像預(yù)處理步驟通過(guò)去噪、增強(qiáng)對(duì)比度及圖像歸一化等方式對(duì)輸入圖像進(jìn)行優(yōu)化，以確保輸入數(shù)據(jù)的質(zhì)量。預(yù)處理后的圖像將被送入染色模型，后者通常使用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）或生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)（GAN）等深度學(xué)習(xí)模型來(lái)提取圖像中的特征，并進(jìn)行染色轉(zhuǎn)換。通過(guò)學(xué)習(xí)傳統(tǒng)染色圖像與未染色圖像之間的映射關(guān)系，虛擬染色技術(shù)能夠生成視覺(jué)上與真實(shí)染色圖像極為相似的結(jié)果。染色模型的關(guān)鍵技術(shù)之一是顏色映射。在這一過(guò)程中，虛擬染色技術(shù)通過(guò)計(jì)算顏色映射函數(shù)，將輸入的灰度圖像或其他特征圖像的顏色空間轉(zhuǎn)換為目標(biāo)染色的顏色空間。該過(guò)程通常結(jié)合圖像風(fēng)格遷移方法，借助生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)（GAN）等模型實(shí)現(xiàn)虛擬染色效果。GAN由生成器和判別器構(gòu)成：生成器用于合成具有染色風(fēng)格的圖像，判別器則判斷生成圖像與真實(shí)染色圖像之間的相似性。通過(guò)雙方的對(duì)抗訓(xùn)練機(jī)制，模型不斷迭代優(yōu)化，提升生成圖像的真實(shí)性和細(xì)節(jié)還原度。由于虛擬染色圖像直接影響醫(yī)學(xué)圖像分析的準(zhǔn)確性，因此在圖像合成過(guò)程中，需要特別關(guān)注高分辨率和精細(xì)結(jié)構(gòu)的保留。為此，研究中常引入自適應(yīng)色彩匹配和圖像超分辨率重建等技術(shù)，以增強(qiáng)圖像質(zhì)量。此外，為提升模型的泛化能力并降低過(guò)擬合風(fēng)險(xiǎn)，訓(xùn)練階段通常會(huì)引入多種數(shù)據(jù)增強(qiáng)策略，例如圖像旋轉(zhuǎn)、平移和翻轉(zhuǎn)等操作，以擴(kuò)充訓(xùn)練樣本的多樣性。 

3.基于小波變換高低頻分離的病理圖片生成模型 ............................... 22

3.1 引言 ............................. 22

3.2 數(shù)據(jù)集構(gòu)建 ..................................... 23

4.面向免疫標(biāo)志物的病理圖片生成模型 ............................ 36

4.1 引言 ...................................... 36

4.2 方法部分 ........................ 37

5.病理圖片虛擬染色系統(tǒng) ................................... 54

5.1 引言 ..................................... 54

5.2 需求分析 ................................ 55

5. 病理圖片虛擬染色系統(tǒng)

5.1 引言

為了方便快速的進(jìn)行免疫熒光染色的生成，設(shè)計(jì)了一種基于 STMGAN 的病理圖片虛擬染色系統(tǒng)。本章將介紹該系統(tǒng)的一些基本功能。

該系統(tǒng)基于 Flask 和 Tkinter 創(chuàng)建，旨在提供直觀的用戶操作界面與高效的后端功能。前端界面通過(guò) Flask 提供的 Web 服務(wù)實(shí)現(xiàn)，用戶可以通過(guò)瀏覽器訪問(wèn)并進(jìn)行用戶注冊(cè)和登錄操作。注冊(cè)和登錄信息通過(guò) SQLite 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行存儲(chǔ)，確保系統(tǒng)具有數(shù)據(jù)持久化功能和用戶身份驗(yàn)證。系統(tǒng)界面包括用戶登錄和注冊(cè)功能，用戶通過(guò)輸入用戶名和密碼進(jìn)行驗(yàn)證。登錄后，用戶可以上傳病理圖像并在前端展示，系統(tǒng)支持上傳圖片、生成圖像以及保存生成圖像等功能。在生成圖像階段，用戶上傳的病理圖像將與預(yù)訓(xùn)練的模型進(jìn)行處理，生成預(yù)測(cè)結(jié)果并展示。后端部分使用 Python 和相關(guān)庫(kù)（如 Flask、bcrypt、SQLite等）進(jìn)行用戶管理與圖像生成功能的實(shí)現(xiàn)。前端通過(guò) Flask 提供的路由功能和 JavaScript 實(shí)現(xiàn)圖像展示與動(dòng)態(tài)交互。用戶可以在上傳病理圖像后，點(diǎn)擊“生成圖片”按鈕，系統(tǒng)會(huì)根據(jù)預(yù)設(shè)的模型生成病理圖像，并顯示在界面上。此系統(tǒng)為用戶提供了簡(jiǎn)便易用的圖像上傳與生成功能，前端界面簡(jiǎn)潔，操作直觀，且支持用戶注冊(cè)和登錄功能，后端通過(guò) Flask 和數(shù)據(jù)庫(kù)實(shí)現(xiàn)用戶管理與數(shù)據(jù)處理，確保系統(tǒng)的靈活性和可拓展性。圖 5-1為基于 STMGAN 的病理圖片生成系統(tǒng)的工作流程圖。

6. 總結(jié)與展望

6.1 總結(jié)

在本文中，我們深入探討了基于生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)（GAN）的病理圖像虛擬染色技術(shù)，特別是GAN在虛擬染色領(lǐng)域的應(yīng)用。盡管現(xiàn)有虛擬染色方法已取得一定進(jìn)展，但仍存在一些局限性。首先，由于醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的稀缺性，虛擬染色數(shù)據(jù)集的構(gòu)建面臨困難。其次，基于卷積結(jié)構(gòu)的GAN架構(gòu)，盡管卷積層能夠提取局部特征，但由于其局部感受野的限制，難以有效捕捉較大的全局特征。此外，GAN特有的生成器與鑒別器優(yōu)化機(jī)制，通常依賴損失函數(shù)這一單一標(biāo)量進(jìn)行相互鏈接，這使得生成器和鑒別器的優(yōu)化過(guò)程未能充分考慮到圖像中的免疫標(biāo)志物區(qū)域。由于這些區(qū)域在整體圖像中所占比例較小，模型傾向于忽視這些關(guān)鍵信息，導(dǎo)致生成結(jié)果不理想。因此，虛擬染色任務(wù)面臨著多個(gè)挑戰(zhàn)，包括全局與局部信息的平衡、卷積層感受野的限制、生成器與鑒別器優(yōu)化機(jī)制的不足、免疫標(biāo)志物區(qū)域?qū)p失函數(shù)的貢獻(xiàn)較小以及數(shù)據(jù)稀缺等問(wèn)題。現(xiàn)有方法在應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)時(shí)存在不足之處，需要進(jìn)一步的研究與改進(jìn)，因此，本文的主要研究?jī)?nèi)容和貢獻(xiàn)總結(jié)如下：

（1）本研究提出了一種基于小波變換高低頻分離的病理圖像生成框架（Wavelet-GAN），通過(guò)將輸入圖像的特征分為低頻和高頻部分，分別進(jìn)行不同的處理。高頻信息由卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)處理，專(zhuān)注于局部細(xì)節(jié)的提取，而低頻信息則通過(guò)自注意力機(jī)制增強(qiáng)全局信息的處理能力，從而提高了模型在虛擬染色任務(wù)中的精度與細(xì)節(jié)表現(xiàn)。自注意力機(jī)制的引入，特別是在處理低頻信息時(shí)，能有效捕捉全局特征，動(dòng)態(tài)調(diào)整特征權(quán)重，提升全局特征提取能力，改善虛擬染色圖像的整體質(zhì)量與宏觀結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)的協(xié)調(diào)。此外，研究還成功構(gòu)建了一個(gè)高質(zhì)量且具有代表性的虛擬染色數(shù)據(jù)集，基于廣州醫(yī)科大學(xué)提供的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）腫瘤樣本數(shù)據(jù)，通過(guò)精心整理和交叉配準(zhǔn)，確保數(shù)據(jù)集的科學(xué)性和可信度，為虛擬染色任務(wù)的進(jìn)一步研究提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

（2）為了解決傳統(tǒng)生成對(duì)免疫標(biāo)志物區(qū)域生成的局限性，本研究提出了一種面向免疫標(biāo)志物的病理圖像生成模型——STMGAN。該模型通過(guò)引入染色損失函數(shù)和立體注意力機(jī)制，顯著提升了免疫熒光染色圖像的生成質(zhì)量。立體注意力機(jī)制結(jié)合全局自注意力、位置注意力和通道注意力，逐步融合這三種注意力權(quán)重，使得模型能夠更加精細(xì)地捕捉免疫標(biāo)志物區(qū)域，特別是細(xì)胞結(jié)構(gòu)和染色細(xì)節(jié)的生成。

參考文獻(xiàn)（略）