本文是一篇醫(yī)學(xué)類碩士論文，筆者研究發(fā)現(xiàn)PFD和NAC聯(lián)合治療IPF具有較好的療效和安全性。與PFD單藥治療相比，聯(lián)合治療能夠改善FEV1、DLco%pred，降低血清中Ⅲ-C、HA水平，且不增加各種不良事件發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

兩位獨(dú)立審查員系統(tǒng)性地從EMBASE、PubMed、Cochrane Library、CBM(Sinomed)以及中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)和維普醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索相關(guān)文獻(xiàn)，目標(biāo)為查找建庫(kù)至2024年7月之間發(fā)表的PFD聯(lián)合NAC治療IPF的相關(guān)臨床研究。檢索過程中，使用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行，輔以手工檢索補(bǔ)充。檢索詞包括“特發(fā)性肺纖維化”、“特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化”、“老年特發(fā)性肺纖維化”、“慢性特發(fā)性肺纖維化”、“肺間質(zhì)纖維化、”“肺纖維化、”“隱源性纖維化肺泡炎”、“吡非尼酮”、“乙酰半胱氨酸”以及其英文對(duì)應(yīng)詞，如："Idiopathic Pulmonary Fibrosis","Idiopathic lung fibrosis","Pulmonary Fibrosis,Idiopathic","Idiopathic Pulmonary Fibroses","IPF","pirfenidone","Esbriet","Deskar","deupirfenidone","1-phenyl-5-(trideuteriomethyl)-1,2-dihydropyridin-2-one","PFD","N-Acetylcysteine","Acetylcysteine","Broncholysin","Zambon,NAC","Acetylin","NAC"等等。檢索策略中應(yīng)用了"AND"、"OR"、"NOT"等邏輯連接詞，以提高檢索的特異性和效率。具體的檢索策略見下表（表1-1）。此外，還在ClinicalTrials.gov上查閱了已注冊(cè)但尚未發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。文獻(xiàn)篩選流程嚴(yán)格遵循雙盲篩選原則：所有文獻(xiàn)均經(jīng)過雙盲篩選流程，由兩名研究人員獨(dú)立完成初步篩選。首輪篩選基于標(biāo)題及摘要信息進(jìn)行內(nèi)容匹配，當(dāng)摘要中數(shù)據(jù)信息不足以支持判斷時(shí)，則調(diào)閱全文文檔進(jìn)行深入評(píng)估。針對(duì)篩選過程中產(chǎn)生的意見分歧，兩位審查員將進(jìn)行充分討論協(xié)商解決。若爭(zhēng)議持續(xù)存在，則邀請(qǐng)第三位資深學(xué)術(shù)審查員介入并進(jìn)行最終裁決。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：

（1）研究對(duì)象為根據(jù)2022版美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)/日本呼吸學(xué)會(huì)/拉丁美洲胸科協(xié)會(huì)IPF臨床指南[18]定義診斷的IPF患者：①排除其他已知病因的間質(zhì)性肺疾病，例如居住和職業(yè)環(huán)境暴露，結(jié)締組織疾病和藥物等引起的ILD；以及出現(xiàn)下述第②或第③條表現(xiàn)。②高分辨率CT表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎；③有肺組織病理的患者，符合高分辨率CT表型與肺臟病理表型的特定組合。 非兒童；不受性別和種族限制。

（2）干預(yù)措施：吡非尼酮和乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療；

（3）對(duì)照組：吡非尼酮單藥治療；

（4）治療周期均≥12周，包括≥1項(xiàng)下列結(jié)局指標(biāo)：FVC、FEV1、DLco%pred、6MWD、Ⅲ-C、HA、CAT評(píng)分、出現(xiàn)≥1種不良反應(yīng)、出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)、胃腸道不良反應(yīng)、光敏性及皮膚相關(guān)不良反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、急性加重、死亡；

（5）研究類型：RCT試驗(yàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

（1）重復(fù)文獻(xiàn)； （2）系統(tǒng)性評(píng)價(jià)、評(píng)論、綜述、會(huì)議、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道等； （3）研究未提供全文、樣本量不足（≤3名受試者/組）、研究?jī)?nèi)容不吻合、干預(yù)措施/對(duì)照措施不一致文獻(xiàn)； （4）非RCT、研究方法不吻合、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、結(jié)局指標(biāo)不一致的文； （5）受試者合并其他嚴(yán)重或不穩(wěn)定疾病； （6）近1月內(nèi)使用免疫抑制劑類或皮質(zhì)類固醇藥物者。

2 篩選與評(píng)估

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

通過既定的檢索策略進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。下圖（圖2-1）描繪制了文獻(xiàn)篩選、選擇以及排除原因的過程。我們?cè)诔醪綑z索中發(fā)現(xiàn)了 346 條記錄。在剔除重復(fù)文獻(xiàn)并通過閱覽標(biāo)題和摘要進(jìn)行篩選后，有 9 篇文獻(xiàn)可能符合納入條件。對(duì)全文進(jìn)行充分審閱后，最終有 8 篇 RCTs[12, 19-25]被納入本次 Meta 分析。

2.2 納入研究基線特征

本次 Meta 分析最終納入了 8 項(xiàng)研究，共計(jì) 555 名IPF患者，試驗(yàn)組278名，對(duì)照組277名。他們來自亞洲（7 項(xiàng)研究）和歐洲（1 項(xiàng)研究），平均年齡在 50 歲至 80 歲之間。研究對(duì)象接受了PFD和NAC的聯(lián)合治療或PFD單藥治療，人群規(guī)模從 27 例到 122 例不等。8 項(xiàng)研究均比較了NAC+PFD聯(lián)合治療與PFD單藥治療的療效差異。

3 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果 ............................. 13

3.1 主要結(jié)局指標(biāo) ................................... 13

3.2 次要結(jié)局指標(biāo) ............................ 16

3.3 亞組分析 ...................................... 22 

4 討論 ........................ 37

5 不足與展望............................ 40

4 討論

在這項(xiàng)Meta分析中，共納入8篇文獻(xiàn)，包含555名IPF患者。我們通過對(duì)納入研究的ΔFVC、ΔFEV1、ΔDLco%pred、Δ6MWD、ΔⅢ-C、ΔHA、呼吸問卷CAT評(píng)分、全部不良反應(yīng)發(fā)生率、嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)發(fā)生率、光敏性及皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率、胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率、轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率、急性加重率和死亡率等結(jié)局指標(biāo)結(jié)果進(jìn)行匯總分析，發(fā)現(xiàn)NAC和PFD聯(lián)合治療可能比PFD單藥治療IPF的療效更好。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療在改善部分肺功能關(guān)鍵指標(biāo)（如FEV1、DLco%pred）及纖維化標(biāo)志物（III-C、HA）方面具有優(yōu)勢(shì)，且并未增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而，患者運(yùn)動(dòng)耐量（6MWD）及主觀癥狀（CAT評(píng)分）的改善在兩種治療方案中無(wú)明顯差異。這些結(jié)論與Wu等人的研究結(jié)果一致[16]，與Feng等人的結(jié)論相反[15]。進(jìn)一步亞組分析后發(fā)現(xiàn)，口服NAC+PFD聯(lián)合治療對(duì)FVC改善效果優(yōu)于PFD單藥治療，NAC+PFD治療對(duì)平均年齡≥65歲亞組人群的DLco%pred改善效果較PFD單藥治療更顯著。以下將從藥物作用機(jī)制、療效差異性、安全性、亞組特征及臨床意義等方面展開討論，并結(jié)合現(xiàn)有文獻(xiàn)對(duì)本研究的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行深入分析。

PFD在肺纖維化領(lǐng)域中的研究最早可以追溯至20世紀(jì)90年代。Gordon等研究人員在由博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型中開展的系列實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[26-32]：PFD可以減少羥脯氨酸、I型前膠原和Ⅲ型前膠原在肺組織中的異常沉積，并且能夠抑制中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞在肺組織和支氣管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar lavage fluid, BALF）中的浸潤(rùn)，下調(diào)TGF-β1 mRNA的表達(dá)來阻斷TGF-β細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，抑制了肺組織及BALF中幾種促纖維化因子的表達(dá)，具有抗肺組織纖維化的作用。后續(xù)在胺碘酮和博來霉素聯(lián)合誘導(dǎo)的纖維化小鼠、貓等不同種屬模型中的研究再次驗(yàn)證了上述發(fā)現(xiàn)[33-36]。對(duì)人肺成纖維細(xì)胞進(jìn)行的相關(guān)體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，PFD通過抑制細(xì)胞周期G1/S期轉(zhuǎn)換對(duì)人成纖維細(xì)胞有增殖抑制作用，并且可以降低 Smad2/3磷酸化干預(yù)TGF-β通路、減少α-平滑肌肌動(dòng)蛋白表達(dá)來抑制肌成纖維細(xì)胞分化[5, 37]。

結(jié)論

1、NAC+PFD聯(lián)合治療IPF具有較好的療效和安全性。與PFD單藥治療相比，聯(lián)合治療改善FEV1、DLco%pred更顯著，降低血清中Ⅲ-C、HA水平更顯著；兩種治療在改善6MWD、CAT評(píng)分方面無(wú)明顯差異；兩種治療的安全性無(wú)明顯差異。

2、NAC給藥方式、患者年齡可以影響聯(lián)合治療的療效：口服NAC+PFD聯(lián)合治療對(duì)FVC改善效果優(yōu)于PFD單藥治療，而霧化NAC+PFD聯(lián)合治療對(duì)FVC改善效果與PFD單藥治療無(wú)明顯差異；NAC+PFD聯(lián)合治療對(duì)平均年齡≥65歲亞組人群的DLco%pred改善效果優(yōu)于PFD單藥治療，而NAC+PFD聯(lián)合治療對(duì)平均年齡＜65歲亞組人群的DLco%pred改善效果與PFD單藥治療無(wú)明顯差異。

參考文獻(xiàn)（略）